Νοσήματα
Η αιμορροφιλία είναι κληρονομική διαταραχή της αιμόστασης. Οφείλεται στην παρουσία χαμηλής συγκέντρωσης στο πλάσμα ενός παράγοντα της πήξης. Διακρίνονται δύο τύποι του νοσήματος: η αιμορροφιλία Α, η οποία οφείλεται σε ανεπάρκεια του παράγοντα VIII, και η αιμορροφιλία Β, η οποία οφείλεται σε ανεπάρκεια του παράγοντα IX.
Και στους δύο τύπους, η ανεπάρκεια του παράγοντα οδηγεί σε αδυναμία παραγωγής σταθερού θρόμβου και σε προδιάθεση για την εμφάνιση αιμορραγικών εκδηλώσεων.
Τόσο η αιμορροφιλία Α όσο και η αιμορροφιλία Β κληρονομούνται με το φυλοσύνδετο χαρακτήρα – αυτό σημαίνει ότι ένα άρρεν πάσχον άτομο κληρονομεί το νόσημα από τη μητέρα «φορέα».
Ωστόσο, στο 1/3 των περιπτώσεων το νόσημα αποδίδεται σε «αυτόματη» μετάλλαξη – χωρίς, δηλαδή, να υπάρχει οικογενειακό ιστορικό της νόσου.
Ανάλογα με τα επίπεδα του εναπομείναντα παράγοντα, διακρίνονται τρεις μορφές της νόσου:
Όσο χαμηλότερα είναι τα επίπεδα του παράγοντα, τόσο σοβαρότερος είναι ο αιμορραγικός φαινότυπος.
Η κλινική εικόνα δε διαφέρει, ουσιαστικά, μεταξύ των δύο τύπων της αιμορροφιλίας (Α και Β). Οι ασθενείς εμφανίζουν τραυματικά ή και αυτόματα αιμορραγικά επεισόδια, κυρίως σε αρθρώσεις και μυς ως αποτέλεσμα της αποτυχίας της δευτερογενούς αιμόστασης να οδηγήσει σε σχηματισμό σταθερού θρόμβου. Η πρωτογενής αιμόσταση παραμένει ακέραιη, με πλήρη σχηματισμό του αρχικού αιμοπεταλιακού θρόμβου – ωστόσο, η σταθεροποίηση αυτού αποτυγχάνει λόγω ανεπαρκούς παραγωγής θρομβίνης. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα την εμφάνιση αιμορραγικών εκδηλώσεων, οι οποίες, χαρακτηριστικά, καθυστερούν χρονικά σε σχέση με το αντίστοιχο τραυματικό ερέθισμα.
Ακόμα και στους ασθενείς με βαριά αιμορροφιλία, η περιγεννητική περίοδος διαδράμμει, συνήθως, χωρίς συμβάματα. Ο κίνδυνος ενδοκράνιας αιμορραγίας κατά τη νεογνική περίοδο υπολογίζεται σε 1-4% και σχετίζεται με περιπτώσεις τραυματικού τοκετού. Σε απουσία περιγεννητικού συμβάματος, η διάγνωση συνήθως καθυστερεί μέχρι την ηλικία που το βρέφος αρχίζει να αρκουδίζει ή να βαδίζει, με επακόλουθη εμφάνιση τραυματικών αιμάρθρων. Ωστόσο, σε ασθενείς με βαριά αιμορροφιλία ενδέχεται να παρατηρηθούν και αυτόματες αιμορραγίες σε αρθρώσεις και μυς. Επιπλέον, τα πάσχοντα βρέφη εμφανίζουν εύκολα εκχυμώσεις, ακόμα και μετά από ήπιους χειρισμούς ή χωρίς αντιληπτή προηγηθείσα κάκωση. Η εμφάνιση αιμορραγιών από βλεννογόνους παρατηρείται λιγότερο συχνά, ωστόσο, μπορεί να είναι επίμονη (πχ υποτροπιάζουσα ρινορραγία).
Η μέτριας βαρύτητας αιμορροφιλία διαγιγνώσκεται συνήθως σε νηπιακή ηλικία, ενώ η ήπιας μορφής νόσος μπορεί να διαγνωσθεί πολύ αργότερα, μετά από κάποιο σοβαρό τραύμα ή χειρουργείο.
Η υπόνοια της νόσου τίθεται εργαστηριακά με την ανεύρεση παρατεταμένου του χρόνου ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης, ενώ η διάγνωση επιβεβαιώνεται με τη μέτρηση των επιπέδων του ελλείποντα παράγοντα.
Η υπεύθυνη μετάλλαξη μπορεί να ταυτοποιηθεί με μοριακές μεθόδους για λόγους γενετικής συμβουλευτικής.
Η θεραπευτική προσέγγιση της αιμορροφιλίας περιλαμβάνει την προφυλακτική χορήγηση αγωγής και την αντιμετώπιση των εκάστοτε αιμορραγικών επεισοδίων. Για το σκοπό αυτό χρησιμοποιούνται πλασματικοί ή, συνηθέστερα, ανασυνδυασμένοι παράγοντες πήξης – συμβατικού ή παρατεταμένου χρόνου ημίσειας ζωής. Ανάλογα με το σκεύασμα, η προφυλακτική έγχυση παράγοντα κυμαίνεται, επί του παρόντος, στην αιμορροφιλία Α από μέρα παρά μέρα μέχρι δύο φορές την εβδομάδα, ενώ στην αιμορροφιλία Β από δύο φορές την εβδομάδα μέχρι μία φορά στις 10-14 ημέρες.
Όσον αφορά στο σχήμα της προφύλαξης, η επιλογή της βέλτισης δόσης και της συχνότητας έγχυσης εξατομικεύετα με βάση, κυρίως, τον κλινικό φαινότυπο. Το σχήμα της αγωγής μεταβάλλεται δυναμικά, προσαρμοζόμενο στις ανάγκες του εκάστοτε ασθενή και υπό την καθοδήγηση φαρμακοκινητικών παραμέτρων και απεικονιστικών ελέγχων.
Νεότερη επιλογή όσον αφορά στη θεραπεία προφύλαξης αποτελεί η χρήση του μονοκλωνικού αντισώματος emicizumab, το οποίο προσφέρει μια εναλλακτική προσέγγιση στην επίτευξη αιμόστασης σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α. Πλεονεκτεί όσον αφορά τόσο στο δοσολογικό σχήμα (συνήθως χορηγείται άπαξ εβδομαδιαίως), όσο και στον τρόπο χορήγησης (υποδόρια έγχυση έναντι της ενδοφλέβιας έγχυσης των κλασσικών αντι-αιμορροφιλικών παραγόντων). Ωστόσο, ο μέγιστος βαθμός αιμόστασης που προσφέρει είναι σταθερός, χωρίς να μπορεί να προσαρμοστεί σε μεταβολές της φυσικής δραστηριότητας. Για τον ίδιο λόγο, σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγίας σε ασθενείς υπό προφύλαξη με emicizumab, απαιτείται χορήγηση κλασσικού αντι-αιμορροφιλικού παράγοντα.
Σε στάδια μελετών βρίσκεται η γονιδιακή θεραπεία τόσο για την αιμορροφιλία Α όσο και για την αιμορροφιλία Β.
Οι αναστολείς αποτελούν IgG αλλο-αντισώματα έναντι του εξωγενούς παράγοντα VIII ή IX, τα οποία αδρανοποιούν τον χορηγούμενο παράγοντα. Υποψία παρουσίας αναστολέα τίθεται σε απουσία κλινικής ανταπόκρισης του ασθενούς στη μέχρι πρότινος αποτελεσματική θεραπεία.
Οι αναστολείς εμφανίζονται περίπου στο 1/3 των ασθενών με βαριάς μορφής αιμορροφιλία Α και, συνήθως, εντός των πρώτων 20 ημερών έκθεσης στο χορηγούμενο παράγοντα. Σπανιότερη είναι η εμφάνιση αναστολέα σε ηπιότερες μορφές της αιμορροφιλίας Α, όπως και στην αιμορροφιλία Β.
Οι παράγοντες κινδύνου ανάπτυξης αναστολέα περιλαμβάνουν το θετικό οικογενειακό ιστορικό αναστολέα, συγκεκριμένες μεταλλάξεις του παράγοντα και πολυμορφισμούς γονιδίων του ανοσιακού συστήματος, καθώς και την έκθεση σε εντατικό σχήμα θεραπείας κατά τις πρώτες εγχύσεις.
Η προφυλακτική θεραπεία σε ασθενείς με αιμορροφιλία Α και παρουσία αναστολέα γίνεται με emicizumab, ενώ η αντιμετώπιση των αιμορραγικών επεισοδίων με θεραπεία παράκαμψης (ενεργοποιημένο, ανασυνδυασμένο παράγοντα VII).
Εκρίζωση του αναστολέα μπορεί να πραγματοποιηθεί με εφαρμογή θεραπείας ανοσοανοχής – μίας μακρόχρονης και επίπονης θεραπείας, η οποία περιλαμβάνει τη χορήγηση πολύ μεγάλων δόσεων του ελλείποντα παράγοντα σε πολύ τακτική βάση.
